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【関連背景および特許戦略の概念】
1. 背景
グローバル製薬会社のメルク社(Merck & Co.)の免疫抗ガン剤「キイトルーダ(Keytruda、成分名はペムブロリズマブ)」は、癌細胞の免疫回避メカニズムを無力化するPD-1抑制剤で、現在19以上の腫瘍適応症に使用されており、現在、単一品目で世界1位の商業的医薬品として君臨している。キイトルーダを保護する核心源泉物質特許は、米国市場を基準として2028年満了予定である。
莫大な潜在的売上の急減を防御するために、オリジナル製薬会社は、核心物質特許満了以降にも後発企業の参入を遅延させるための高度化された寿命延長、いわゆるエバーグリーニング(Evergreening)戦略を展開する。メルク社は、キイトルーダの最初の承認以降、全世界に多数の後続特許を出願して米国内独占権を最小2042年まで延長できる巨大な特許の藪を構築した。
剤形の変更、用法および用量の調節、2次併用療法特許の並列的出願を通じた、いわゆる特許の藪構築が革新に対する正当な補償なのか、医療接近性を阻害する市場歪曲なのかに対する論争が国際的に深化している。
2. エバーグリーニング(Evergreening)戦略
製薬産業におけるエバーグリーニングとは、オリジナル新薬の物質特許または核心特許満了が差し迫った時点に、同一の有効成分を前提として剤形、投与経路、用法・用量、併用療法、適応症などを新たに権利化して実質的な独占期間を延長する戦略である。このような戦略がいつも否定されるべきではない。実際に改良発明が患者便宜性、服薬順応度、安全性または製造効率性に実質的な改善を提供すれば、一定の特許保護は十分に正当化できる領域である。しかし、FDA(米国食品医薬品局)は2021年にUSPTO(米国特許庁)に送った書簡において、post-approval changes(承認後変更)に関する特許出願が、場合によってはエバーグリーニングとして機能し、ジェネリックおよびバイオシミラー競争を不当に遅延させる可能性があると憂慮している。
3. 特許の藪(Patent Thicket)戦略
特許の藪とは、一つの医薬品を巡り、多数の後続特許が重畳・並列的に蓄積されて競争会社の参入を困難化する構造を意味する概念である。FDAは、継続出願(continuation application)が同一製品の多くの側面に対する多数の特許を形成して特許の藪を形成することがあり、これにより、ジェネリックとバイオシミラーの承認または発売が遅延する可能性があると説明した。特にバイオ医薬品分野では実際に発売が特許訴訟のために遅延することが多いが、このような遅延は特許の藪による訴訟費用・不確実性・時間遅延が競争制限効果に転換されるためである。
【主要争点】
1. 剤形変更のメカニズムと特許法的進歩性のジレンマ
モノクローナル抗体(mAb)であるペムブロリズマブを既存の静脈注射(IV)から皮下注射(SC)剤形に転換することは、単なる投与経路の変更を越える、高度な製剤工学的技術である。メルク社が開発した皮下注射剤形「KEYTRUDA QLEX(MK-3475A)」は、ヒアルロニダーゼ(Hyaluronidase)補助酵素技術を結合して大容量抗体治療剤の投与限界を克服した。この酵素は、皮下組織の細胞外基質を可逆的に分解して薬物が全身の循環系に円滑に吸収されるようにサポートする。これにより30分以上かかった投与時間を数分内に短縮して、臨床的価値を創出した。
皮下注射剤形が臨床的便益を提供しても、特許が付与されるためには通常の知識を有する者が簡単に導き出せない進歩性を備えなければならない。抗体治療剤にヒアルロニダーゼを結合する接近法自体は、先行のバイオ医薬品において既に成功しているため、特許性が認められるためには、結合から派生した予測できない効果(Unexpected Results)を立証しなければならない。メルク社は、以下の効果を核心根拠として活用して米国と欧州などグローバル市場における多数の後続特許の登録を受けることに成功した。
| 立証要素 |
予測できない技術的成果 |
| 薬物動態(PK)安定性 |
45°Cの苛酷条件でもたんぱく質凝集を防止し、酵素活性および単量体純度を維持
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| 生体利用率のシナジー |
V剤形に比べて幾何平均レートの下限が非劣性閾値(0.8)を大きく上回る吸収動態を達成
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| 副作用克服 |
新たな異種たんぱく質投与にも致命的な免疫異常反応なしにSC剤形の客観的反応率(ORR)45%を確保
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2. 用法および用量変更特許の限界
オリジナル医薬品のライフサイクル延長のための他の強力な手段は、投与用法および用量の最適化である。メルク社は、初期の体重当たりの用量方式から逸脱し、全患者に一括投与する固定用量戦略(200mg/3週または400mg/6週)により許可を拡大した。
新たな用量や周期への変更が特許として認められるためには「通常的最適化」の範疇を越えなければならない。米国連邦抗訴法院(CAFC)のImmunoGen v. Stewart判例は、用法・用量特許の厳しい判断基準を下記のように提示する。
・副作用緩和のために投与量を調節しようとする動機は当業者に自明な試みである
・体重指標を薬物投与設計に活用することは広く利用される一般的技法である
・特定用量が既存の治療に比べて極端的上昇や副作用消滅など予想せぬ効果を立証できなければ単なるパラメータ調整に過ぎない
キイトルーダの固定用量療法も既存の療法と類似する体内薬物露出パターンを証明するにとどまる場合には進歩性を認められ難い。
【事案の意義および示唆点】
本事案の意義は、製薬産業で改良発明の保護が必要な領域と、独占延長戦略に警戒すべき領域がどこまでであるかを明らかに表わした事件であるという点である。
後続剤形が実際に患者の便宜と診療現場の効率を上げることができれば、一定の権利保護は正当化できる領域である。しかし、その保護範囲が過度に広く、実施例とデータが不足し、予想外効果が十分に立証されない状態で2次特許が累積すれば、特許制度は革新補償装置ではなく競争遅延装置に変質する危険が大きい制度でもある。
政策的示唆点も明確である。第一に、2次医薬特許の審査は、進歩性だけでなく、明細書記載の充実性、特許請求の範囲の過剰性、臨床的意味の実質性を共に見回さなければならない領域である。第二に、バイオシミラー競争の促進のためには許可手続の迅速化のみでは十分でなく、特許マップの透明性向上、早期の無効審判やIPRなど挑戦手段の実効性強化、Product Hopping1)に対する競争法的監視が併行されるべき領域である。第三に、産業次元でオリジナル製薬会社は、真の患者中心への改善と独占延長のための設計変更を区別できるほどの自己規律を備えなければならず、後発企業は、源泉特許満了時点ではなく、後続特許全体を狙った長期紛争戦略を先制的に樹立しなければならない。
公衆保健の側面の示唆点も大きい。FDAはバイオシミラーが治療費用を節減し、接近性を高めることができるとみている。結局、キイトルーダ事案は、一企業の攻撃的な権利管理のみを批判する問題ではなく、源泉特許満了以降の競争をどれくらいスムーズに設計するのか、そして特許が真の革新のみを補償するように制度をどのように精密化するのかに関する構造的質問を提起する事件である。今後、医薬特許制度の正当性は、全ての改良を保護する体制ではなく『意味ある改良のみを選別して保護する体制』を設計できるか否かにかかっていると考える。
1) Product Hoppingとは、医薬品の特許権者が自己が保有している特許権を濫用して特許満了が差し迫った時期にブランド医薬品を市場から撤収し、ジェネリック代替が不可能な改良新薬、すなわち類似医薬品を発売する行為をいう。
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